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代谢职能阻碍有关脂肪性肝炎（MASH）是代谢综合征在肝脏的集中阐发，以肝脂肪变性、炎症和纤维化为特点，可进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。全球约5％的成人受其影响，已成为肝移植和肝病殒命的沉要原因。持久以来，MASH因机造复杂而被称为“药物研发坟场”，多款沉磅候选药物接连折戟。近五年，从术语更迭、首药破冰、肠促胰素掀起减沉热潮，再到以 FGF21 为代表的创新分子攻克深层纤维化甚至代偿期肝硬化逆转难关，MASH 医治正迎来从代谢调控到组织沉塑的底子性逾越。

图1｜从脂肪变性到肝硬化：MASH 疾病进展示意

2023年，由AASLD、EASL与ALEH牵头的全球多学会Delphi共识正式将“非酒精性脂肪性肝。∟AFLD）”改名为“代谢职能阻碍有关脂肪性肝。∕ASLD）”，“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”相应改名为MASH。新定名以“代谢职能阻碍」剽一正向诊断尺度取代“非酒精”的排除式表述，强调肥胖、糖尿病、血脂异常等代谢危险成分在发病中的主题职位，同时弱化了病耻感。这一改名不仅是术语之争，更标志取学科共识的底子转向：MASH是一种全身代谢疾病，肝脏只是其“受害者”之一。

2024年3月14日，FDA加快核准Madrigal公司的resmetirom（商品名Rezdiffra）用于伴中沉度肝纤维化（F2—F3）的非肝硬化MASH成人患者，这是全球首个获批的MASH特异性医治药物。该药是肝脏靶向的甲状腺激素受体β（THR－β）选择性激昂剂，通过推进肝内脂肪酸氧化、削减脂质沉积阐扬“护肝”作用，且预防了非选择性甲状腺激昂的心脏副作用。关键Ⅲ期MAESTRO－NASH试验显示：52周时，resmetirom80mg与100mg组别离有25.9％和29.9％的患者实现MASH缓解且纤维化不恶化（慰藉剂组9.7％），24.2％和25.9％实现纤维化改善（慰藉剂组14.2％）。截至2026年11月，该药仍处于加快核准状态，尚未转为传统核准，其持久临床获益仍有待上市后验证性钻研进一步确认。只管单药应答率仍有提升空间（仅约1／4至1／3患者获益），但resmetirom的获批确立了以肝活检组织学终点为主题的监管蹊径，为后续管线摊平了路路。

图2｜MASH／MASLD药物过问机造示意：GLP－1受体激昂剂、FGF21类似物与THR－β激昂剂resmetirom的作用蹊径。 起源：Ayesh H， Beran A，Suhail S，et al. Comparative Analysis of Resmetirom vs. FGF21 Analogs vs. GLP－1 Agonists in MASLD and MASH： Network Meta－Analysis of Clinical Trials. Biomedicines. 2024；12（10）：2328. https：／／doi.org／10.3390／biomedicines12102328；

若是说resmetirom打开了市场，那么GLP－1类药物则沉塑了赛路格局。MASH与肥胖、2型糖尿病高度共病，以司美格鲁肽为代表的GLP－1受体激昂剂在减沉的同时显著改善肝脏脂肪沉积与炎症。2025年8月，FDA基于ESSENCEⅢ期试验（72周时MASH缓解率62.9％对34.3％，纤维化改善率36.8％对22.4％）核准司美格鲁肽2.4mg用于伴中沉度纤维化的非肝硬化MASH，肠促胰素类正式登上MASH医治舞台。其后，双靶点甚至三靶点激昂剂密集涌现：GIP／GLP－1双激昂剂替尔泊肽在Ⅱ期SYNERGY－NASH中获得MASH缓解率44％—62％，已获FDA突破性疗法认定并推动Ⅲ期；GLP－1／胰高糖素双激昂剂survodutide（勃林格殷格翰）Ⅱ期数据显示最高67％患者肝脂降幅≥30％，Ⅲ期LIVERAGE系列试验在入组；同类的pemvidutide、efinopegdutide及三靶点药物retatrutide亦在Ⅱ期出现积极数据。中国力量同样亮眼：信达生物的玛仕度肽（GLP－1R／GCGR 双激昂剂）在 GLORY－1 试验的影像学亚组中，使基线肝脂肪含量≥10％ 的患者肝脏脂肪含量相对降落达 80.2％（索求性终点），其 MASH 适应症 Ⅱ 期临床试验已启动。

若是说resmetirom实现了破冰，肠促胰素掀起了减沉控脂海潮，那么成纤维细胞成长因子 21（FGF21）类似物则代表了直击MASH最严沉病变阶段的终极但愿。随着疾病进展，代偿期肝硬化（F4期）患者若不进行肝移植，5年生计率仅50％，临床亟需突破性医治伎俩。分歧于重要依赖减沉间接改善肝脏病变的机造，FGF21兼具直接壮大的抗纤维化生物学效应与全身代谢调节能力，不仅能强效降低甘油三酯、改善脂代谢，更是目前临床试验中唯一实现F4期肝硬化逆转的医治蹊径。临床试验数据方面，FGF21类似物efruxifermin在HARMONY试验中96周纤维化改善率达49％（慰藉剂组19％）；其SYMMETRY试验更在F4期患者中实现39％的肝硬化逆转率（慰藉剂组15％），创造了划时期的突破。目前两项SYNCHRONYⅢ期全速推动中。pegozafermin亦同步推动针对F2／F3与 F4 肝硬化的两项 Ⅲ 期试验。FGF21类似物资产近年来先后被诺和诺德、罗氏斥沉金收购，“肠促胰素减沉＋FGF21逆转纤维化／硬化”的结合规划，正成为全球头部药企沉塑 MASH 医治格局的主题共识。

表1｜全球FGF21有关临床在研管线

（截至2026年10月30日）

（数据起源：丁香园insight数据库）

在这场全球竞速中，mg冰球突破的多肽研发力量并未缺席——安身于攻克沉度肝纤维化与逆转肝硬化的主题临床需要，DMR2301是mg冰球突破自主研发的1类新药，为全球首款基于脂；ばЫㄊ渭际醯腇GF21二聚体类似物。该分子依附自主脂；聚化（LiDi）平台构建，精准攻克了天然FGF21亲和力有限与体内急剧降解的成药性瓶颈：通过怪异的分子二聚化设计大幅加强对FGFR1c／β－Klotho受体复合体的活化效力；同时借助位点特异性脂；ㄊ问迪钟胙灏椎鞍椎姆枪布劢岷，在显著耽搁半衰期的同时，有效躲避了传统高分子建饰（如PEG化）潜在的免疫原性与蓄积毒性风险，实现了“活性大幅提高＋长半衰期＋优良成药性”的三沉突破。

临床前钻研系统验证了其攻克进展期MASH的综合潜力：在多种MASH、血脂异常疾病模型中，DMR2301展示出卓越的直接抗纤维化与肝组织建复能力，强效减轻气球样变与炎症浸润，显著降低 NAS 评分；同时兼具强力纠正脂质错乱与全身代谢平衡的多维效应。啮齿类与非人灵长类药代钻研显示其半衰期优异，具备支持每周一次甚至更长给药距离的临床方便性；GLP毒理评价出现优良的安全性耐受性与安全窗。DMR2301于2025年8月获批临床，并于2026年3月在复旦大学从属榆林医院顺利实现Ia期临床试验首剂量组给药。作为该项主张研发主体，上海多米瑞生物技术有限公司成立于2015年，是mg冰球突破医工总院控股的高新技术企业与上海视装专精特新”中幼企业，占有近20年的多肽及蛋白药物开发积淀，深耕生物沉组表白、化学合成、天然微生物提取三大技术平台，是mg冰球突破医药研发疆域中的多肽与蛋白创新药主题力量。在全球FGF21赛路竞争白热化、巨头频现沉金并购的格局下，依附mg冰球突破与医工总院的全产业链资源赋能，多米瑞正全速推动DMR2301的临床验证与全球转化，以兼具差距化分子优势与自主知识产权的中国源头创新，加快添补沉度纤维化与代偿期肝硬化逆转领域的临床空缺。

狂欢之下，挑战依然清澈。其一，肝活检仍是疗效评价的“金尺度”，无创生物标志物（如MRI－PDFF、血清学纤维化评分）虽急剧发展，但尚不及以齐全代替；其二，现有药物对F4期肝硬化患者的疗效证据仍幽微，逆转已形成的纤维化是更难啃的骨头；其三，单药应答率有限，胃肠路不良反映导致停药率高，持久心血管与肝脏硬终点获益待验证；其四，疾病机造的高度异质性提醒“一刀怯妆医治难以为继，基于多组学与机械进建的分型医治或是方向。

回望这五年，MASH领域实现了从“定名之争”到“药物元年”的蜕变。resmetirom破冰、肠促胰素接棒控脂减沉、新一代FGF21强势攻坚肝纤维化与代偿期肝硬化逆转——MASH已从令大型药企望而生畏的“研发黑洞”，跃升为全球代谢与肝病领域最炙手可热的赛路。随着以 DMR2301为代表的新一代长效机造管线加快推动，中国创生力军正深度参加沉塑全球医治格局，MASH缓解、逆转肝纤维化使得患者获益的蹊径从未如此清澈。

中央钻研院（科技创新部）供稿